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蛋白-小分子对接

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基于深度学习算法的蛋白-小分子复合物三维结构预测工具,根据三维结构可获得化合物与特定残基的相互作用信息,为小分子的结构优化提供线索。

分类 : 蛋白-小分子

  • 详细介绍
  • 实验案例
  • 客户评价

蛋白-小分子复合物结构预测可提供化合物与特定残基相互作用信息,对小分子的结构优化十分重要。

产品功能:

(1) 可根据用户上传的靶点蛋白质三维PDB结构文件,和提交的小分子结构文件,根据基于知识的打分函数预测并输出最佳的10个复合物结构,并给出初步的对接结合模式分析和结构显示。

(2) 对预测的复合物结构给出深度学习算法打分(可选)。

输入:受体蛋白质PDB结构文件,小分子结构文件smi, sdf, mol2);

输出:最佳的10个复合物结构,经典打分文件,深度学习打分文件(可选)。


每次对接实验耗费10个点数,若选择深度学习打分,则耗费20点。



磷酸二酯酶Ⅱ型(PDE2)是一种双底物特异性PDE能双重水解cAMPcGMP,作为中枢神经系统(CNS)疾病(包括阿尔茨海默病)的有价值的治疗靶点而备受关注;BAY60-7550目前已知的最好的PDE2抑制剂。本实例以PDE2蛋白(4HTX.pdb)为受体,BAY60-7550为配体小分子(ligand.sdf)进行对接说明,具体步骤如下所示。

第一步:进入蛋白-小分子对接界面,开始运行


第二步:输入任务名;


第三步:蛋白结构准备

蛋白结构可通过两种方式获得:1. 使用内置靶标库用户可通过PDB_IDTDD_IDGene_nameProtein_nameUniprotIDAccession number搜索,随后选定蛋白及其对接位点,示例如下:



内置靶标库中的4HTX 是一个四条链的多聚体结构,每条链上均有小分子结合位点,因此需用户选定某条链进行分子对接,如本例中我们选取A链进行对接。


2.用户自定义蛋白结构如下图所示,用户可通过输入PDB_ID选定一个pdb文件或从本地上传PDB文件;随后通过点击相应原子选择对接位点,通常选择复合物结构中的小分子配体上的原子为对接位点;选定后点击“Apply”生成对接盒子。



第四步:确认对接参数

第五步:上传小分子配体。单个配体对接可通过绘制小分子结构或输入小分子SMILE上传配体;多个配体对接可通过上传smilessdfmol2格式文件实现,但每份文件中小分子数量不得超过50个。小分子对接默认打分为基于统计势的打分函数,打分值与结合自由能直接相关;另外提供了基于AI模型的打分函数,可通过勾选“AI score”进行额外的打分项计算,如图所示:






第六步:阅读免责声明,同意后提交;

第七步:核对提交参数,确认无误后提交;一经提交无法修改,请用户认真核对!

本模块采用CoDock-SM算法进行蛋白质-小分子对接复合物结合模式预测,采用基于统计势的打分函数以及基于深度学习模型的打分函数进行多种打分。根据用户上传的靶点蛋白质三维PDB结构文件,和提交的小分子结构文件,预测并输出最佳的10个复合物结构,并给出初步的对接结合模式分析和结构显示,具体输出结果说明如下

第一步:查看结果

第二步:查看结果报告;

第三步:查看、下载报告;

第四步:结果分析;结果输出10个小分子对接构象(pose)及其打分,包括对接打分,AI Pose打分和AI亲和力打分。对接打分(Docking Score)对应化合物的结合自由能值,单位为kcal/mol,数值越低结合能力越强(室温下Docking Score1.37logIC50)AI Pose打分(AI Pose Score)介于0-1之间,判断pose是否正确,越接近1对接构象越接近真实构象;AI亲和力打分(AI Affinity Score)与亲和力正相关,拟合的是-log(Kd)(IC50Kd),打分越高则亲和力越好。本实例中最优构象对接打分为-10.2(kcal/mol)AI Pose Score0.99882,亲和力打分为8.65548,与文献报道的BAY60-7550 IC50=4.7nM相近(根据实验IC50值计算可得Docking Score-13 kcal/molAI Affinity Score9.6)。对接打分与结合模式可为小分子化合物的筛选与优化提供线索。


第五步:查看分子视图

下载文件包说明

1. 文件夹MOL_1~MOL_n:分别对应用户上传的第1~n个小分子对接结果。如MOL_1文件夹中内容为上传的小分子文件中第一个小分子对接结果,文件夹中各文件说明如下:(10.sdf~9.sdf—该分子对接产生的10个构象文件;(2all.sdf—该分子对接产生的10个构象合集文件;(3config.txt—对接所设置的参数;(4ligand.mol2—对接所用小分子配体文件;(5original_lig.smi—用户上传的该分子原始文件;(6scores.txt—该分子各构象得分;

2. all_energy.txt:此次对接结果各构象的得分;

3. original_lig.smi:用户上传的原始配体小分子文件;

4. original_rec.pdb:用户选择或上传的原始受体蛋白文件;

5. protein.pdbqt:对接使用的受体蛋白文件

6. rec.pdb:对接使用的受体蛋白文件

参考文献


Zhu J, Yang Q, Dai D, Huang Q. X-ray crystal structure of phosphodiesterase 2 in complex with a highly selective, nanomolar inhibitor reveals a binding-induced pocket important for selectivity. J Am Chem Soc. 2013 Aug 14;135(32):11708-11. 






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