CASP15比赛正式排名官方公布

—普美瑞生物科技获蛋白/RNA-配体复合物结构预测赛道冠军！

 

2022年12月20日，最新一届CASP15比赛结果新鲜出炉，官方网站公布了所有赛道的正式排名（https://predictioncenter.org/casp15/index.cgi）。各个赛道排名名单中，多个来自国内的研究团队名列前茅，普美瑞生物科技首席科学家常珊教授团队（CoDock）获蛋白/RNA-配体复合物结构预测（Ligand）赛道第一名。本届比赛中，原来的“Refinement”，“Assistant prediction”赛道被取消，新增“RNA”即RNA结构预测，以及“Ligand”即蛋白/RNA-配体复合物结构预测赛道。从比赛的变化也可以看出，当蛋白质单体结构预测问题已基本被解决，在后AlphaFold2时代，当前问题已经转移到最接近于药物研发实际应用的如何更好地预测蛋白/RNA-配体复合物结构以及工业界前沿研发热点的核酸结构预测等方面。值得特别指出的是，本次配体复合物结构预测中所有体系均为基于非结合态靶标结构的配体构象预测（unbound docking），相对于bound docking（已知结合态靶标结构）是更困难的一种配体复合物结构预测，也更接近实际问题解决的场景。

CASP15 Ligand赛道官方排名

本届CASP15从今年4月开始，历时6个月，来自世界各地的163个小组提交了5个预测类别179个建模目标的53,764个模型。

CASP15参赛统计结果

全球计算生物学传统主流强队如密歇根大学张阳教授团队（D-I-TASSER），华盛顿大学David Baker团队（RosettaFold），立陶宛维尔纽斯大学Venclovas团队、密苏里大学邹晓琴教授团队，密苏里大学陈世杰教授团队等均参与了比赛。特别是据组委会统计，本届比赛来自国内的团队占参赛队伍半数以上，包括来自清华大学、北京大学、中科院、西湖大学、山东大学、上海科技大学等学术界团队，也有来自如华深智药、清华产业研究院、深势科技、智峪生科、百度飞桨等获得投资人重金追捧的工业界团队，充分说明了国内外业界对作为全球AI+药物发现“黄金试金石”CASP比赛的重视。

12月10 - 13日，CASP15评估会在土耳其安塔利亚（Antalya）城市召开，各个赛道中表现突出的团队受组委会邀请进行了演讲报告。普美瑞团队因在Ligand赛道的优异表现，由首席科学家常珊教授在Ligand预测专题做第一个主题报告。本届配体赛道一共给出了25个靶标体系，包括22个蛋白和3个RNA，参赛者对结合在这些蛋白与RNA中的多个小分子配体结合模式展开预测。其中最复杂的靶标体系H1114是一个20条链的蛋白复合物结构，需要预测体系中包括金属离子、金属络合物以及小分子化合物在内的56个配体的结合位置以及结合构象，难度非常高，大部分参赛小组未给出正确结果。普美瑞生物科技团队在这个靶标体系上，预测的最好配体RMSD（与实验结构的均方根偏差）达0.56 Å，最难预测的小分子配体RMSD为3.87 Å，是所有参赛队伍中的最好成绩。

H1114 靶标体系结构图

配体Ni、Mg和FCO的预测

 

配体F3S和MQ7的预测

（其中金色代表实验解析结果，粉色代表预测结果）

药物分子可以看成是配体的一种，通过与靶点蛋白发生结合进而影响其生物学功能，从而发挥药效。因此阐明蛋白质与配体的复合物结合模式，给出相互作用细节，对于药物研发具有十分重要的意义。在小分子药物研发中，蛋白质-配体的预测可以应用于多个环节。如在Hit发现阶段，可以采用算法预测靶点蛋白与千万个以上的小分子化合物的结合，发现潜在的活性分子；在Lead优化阶段，如能获知蛋白质与小分子配体的结合模式图，则可以按图索骥地进行高效的化合物结构优化。在PROTAC药物发现中，化学合成与生物实验通常复杂度较高且费时费力；如果能在计算机上实现RPOTAC分子设计，预测靶蛋白（POI）-PROTAC-E3酶三元复合体结构，评估其稳定性以及在细胞内的降解能力，则可以极大地提高效率并降低成本。在多肽和抗体类药物研发中，通过蛋白质-配体的复合物结构预测可以了解靶点蛋白与多肽或抗体的结合界面，接下来可以通过分子动力学模拟或结合自由能预测分析界面残基贡献，为多肽或抗体的优化提供线索。蛋白质-配体复合物结构的精准预测，相当于拥有了一个正确的起点，为药物发现指明了方向。

普美瑞生物科技团队从2016年起开始参加CASP-CAPRI比赛，自主研发核心算法CoDock多次名列前茅。2018年，在CASP13-CAPRI中蛋白质复合物结构预测赛道中获得了困难类型复合物靶标排名第1，全类复合物靶标排名第8的成绩；2020年，在CASP14-CAPRI中获得了蛋白质复合物结构打分组排名第1，预测组排名第3的成绩。在本届CASP15的比赛中（2022年），团队获得了蛋白质-配体复合物结构预测第1名。多次知名第三方比赛结果验证了核心算法在多种不同类型的靶标体系中均获得了成功的应用，也说明了普美瑞团队在蛋白质复合物结构预测方面处于国际领先水平。

普美瑞生物科技推出了以生物大分子复合物结构预测为核心的技术平台MOL-Turing，可预测蛋白-蛋白，抗原-抗体，蛋白-小分子，蛋白-核酸，PROTAC三元复合体等多种类型的复合物结构及相互作用，面向基础研究及创新药物开发环节提供多种具体场景的“计算+实验”的综合解决方案。目前平台上小分子相关的算法已经全部升级为本次CASP15比赛中获得第一的算法，欢迎有兴趣的研究人员使用并提出意见！（www.pumeirui.com）

在应用实例方面，我们采用基于核心算法开发的PROTAC设计工具，成功开发出在细胞内具有纳摩尔级别降解活性的PROTAC分子，与上海、苏州等地区的多家制药公司签订了技术开发服务协议。针对PROTAC类型的项目，我们提出了“算法设计+定制合成+细胞测活”的整体服务解决方案，可快速获得高效的PROTAC分子。客户可以就其中某个环节或整体项目提出需求，我们将针对个体化需求提供定制化的解决方案。

参考文献：

[1] J Chem Inf Model. 2019 Aug 26;59(8):3556-3564. doi: 10.1021/acs.jcim.9b00445. Epub 2019 Jul 17.

[2] Proteins. 2019 Dec;87(12):1200-1221. doi: 10.1002/prot.25838. Epub 2019 Oct 25.

[3] Proteins. 2021 Dec;89(12):1800-1823. doi: 10.1002/prot.26222. Epub 2021 Sep 13.